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第四代ALK激酶抑制劑篩選模型

原載自:www.bchzp.com[技術(shù)資料頻道]  2022-06-23  瀏覽次數(shù):1303

背景

間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色體重排會(huì)產(chǎn)生致癌性融合蛋白,大約3%-5%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)存在這種融合蛋白陽,這些融合蛋白會(huì)表現(xiàn)出異常的二聚或寡聚,導(dǎo)致組成性ALK激活驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。

研發(fā)現(xiàn)狀

在臨床前NSCLC模型中,發(fā)現(xiàn)ALK與EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性,而在臨床上,用小分子ALK抑制劑靶向EML4-ALK激酶結(jié)構(gòu)域?qū)LK+NSCLC患者有明顯的臨床益處。迄今為止,已經(jīng)有三代ALK抑制劑藥物獲批,包括第一代(克唑替尼)、第二代(阿來替尼、百加替尼、西替尼)和第三代(洛拉替尼)等。然而,由于用藥過程中,ALK一些突變的出現(xiàn)干擾了藥物結(jié)合,使用這些藥物獲得的治療效果往往不能持續(xù)保持。2011年,克唑替尼首先被批準(zhǔn)用于ALK+NSCLC患者,在一線治療中達(dá)到了74%的客觀緩解率;然而,克唑替尼治療可導(dǎo)致ALK活性位點(diǎn)的耐藥突變,例如G1269A,C1156Y,L1196M等位點(diǎn)的氨基酸突變,這限制了其療效的持久性。第二代ALK抑制劑(阿來替尼、百加替尼、西替尼)被批準(zhǔn)用于ALK+非小細(xì)胞肺癌患者,雖然可以一定程度克服某些一代抑制劑使用產(chǎn)生的耐藥突變,但也易受一些特定ALK耐藥突變的影響,如G1202R(在33%至37%的復(fù)發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)),I1171突變(24%-26%的患者中發(fā)現(xiàn))以及L1196M突變(17%–22%的患者中發(fā)現(xiàn))等。第三代ALK抑制劑洛拉替尼被批準(zhǔn)用于之前曾使用克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療,或在使用阿來替尼或西替尼一線治療后的ALK+NSCLC患者使用,雖然其被證明對G1202R位點(diǎn)突變較為敏感,但在洛拉替尼治療后病情進(jìn)展的患者的76%血漿標(biāo)本中檢測到存在L1196M(38%)、G1202R(28%)、D1203N(24%)、F1174C/L(14%)和I1171X(14%)等位點(diǎn)的突變,這些突變往往以復(fù)合突變的形式存在,據(jù)統(tǒng)計(jì)在35%至48%的治療患者中發(fā)現(xiàn)各種組合的復(fù)合突變,這暗示了該藥物對復(fù)合突變并不敏感,多種ALK復(fù)合突變是其主要的耐藥機(jī)制,其中已經(jīng)證實(shí)G1202R/L1196M的突變組合對所有已上市的ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥。


為克服上述現(xiàn)有ALK抑制劑的各種耐藥突變尤其是復(fù)合耐藥突變,第四代的ALK抑制劑也在持續(xù)開發(fā)中,其中以TPX-0131和NUV-655進(jìn)展最為突出。TPX-0131是一個(gè)緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu),便于插入腺苷結(jié)合口袋,與L1196和G1202邊界清晰,因此便于與這些位點(diǎn)突變結(jié)合,發(fā)揮其抑制效果。臨床前的數(shù)據(jù)表明,除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和洛拉替尼外,TPX0131對ALK野生型、ALK常見突變、以及各類復(fù)合突變都全面優(yōu)于前三代ALK抑制劑;目前該藥物處于ALK+ 晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 臨床試驗(yàn)中 (NCT04849273)。而NUV-655則是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制劑,它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制劑產(chǎn)生的一系列耐藥突變的細(xì)胞中保持了良好的活性,其中包括 G1202R單突變或復(fù)合突變 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等,該藥也即將進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

 

科佰生物

為了助力新一代ALK抑制劑的開發(fā),科佰生物開發(fā)了一系列ALK野生及突變細(xì)胞株,尤其是其中還包含了多種組合的復(fù)合突變,可以用于針對這些耐藥突變組合的抑制劑體外活性篩選。

產(chǎn)品列表

產(chǎn)品列表.png


部分?jǐn)?shù)據(jù)圖展示

1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351


73351.jpg

Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).


2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340

73340.jpg

Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).


3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339

73339.jpg

Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).


4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273

73273.jpg

Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.


5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271

73271.png

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).


6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272

73272.png

Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).


7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300

73300.jpg

Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).


8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301

73301.jpg

Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).


9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352

73352.jpg

Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).


10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354

73354.jpg

Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).


11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353

73353.jpg

Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).


12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350

73350.jpg

Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).


13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341

73341.jpg

Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).


14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200

73200.png

Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.


15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189

73189.png

Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.


16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342

73342.jpg

Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).

 

17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187

73187.jpg

Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.


18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299

73299.jpg

Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).


19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343

73343.jpg

Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).


20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185

73185.jpg

Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.


21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199

73199.jpg

Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).


 

 

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